中国智力障碍/发育迟缓伴髓鞘形成低下性脑白质营养不良患儿的 新致病基因的识别及鉴定

JI 研究项目: 探索性 (精神病学)

摘要:

智力障碍/发育迟缓(Intellectual disability/development delay,ID/DD)是在18岁以前起病的、儿童期常见的神经发育障碍性疾病,主要表现为认知和适应行为障碍,患病率为1%~3%。遗传学因素在ID/DD的病因中具有重要作用,明确ID/DD患者的遗传学病因,将有助于了解患者的预后、协助选择相应的病情管理和治疗方案,基因确诊家系的成员还可进行准确的遗传咨询和产前诊断。此外,对于部分有特殊遗传学机理的基因而言,基因确诊患者甚至可接受针对性治疗干预。基于家系(Trio)的全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)在识别ID/DD遗传学病因方面具有强大优势。尽管目前已有700多个基因被发现与ID/DD相关,但仍有许多新的致病基因有待挖掘。项目的中美双方团队已合作分析了20个ID/DD伴髓鞘形成低下性脑白质营养不良(hypomyelinating leukodystrophy diseases, HLD)的家系全外显子测序数据,发现了8个ID/DD&HLD相关的候选新基因,其中TEMEM106B基因刚刚在Brain杂志上发表,针对另外两个候选基因CSMD3和TMEM63A的后续工作正在进行中。基于良好的前期研究结果,本项目的研究目的为,识别50例中国ID/DD&HLD患者的遗传学病因,对新发现的候选基因进行相关功能研究。首先,我们将对50个临床高度怀疑为遗传性疾病的ID/DD&HLD患者及其父母进行家系WES测序,通过完整详细的临床-遗传分析,期待发现新的ID/DD&HLD致病基因。研究方案将借助于两个团队此前合作的经验。其次,我们计划用患者的皮肤成纤维细胞和表达neurogenin2(Ngn2) 的人类胚胎干细胞(Ngn2-hESC),对前期发现的候选新基因变异进行功能验证。通过与Mike Uhler教授、密西根大学人类干细胞和基因组编辑中心合作,利用CRISPR/Cas9 技术在Ngn2-hESC中构建目标突变体,表达Ngn2的干细胞可通过Mike Uhler教授新建立的神经发育诱导方法快速分化为神经元,从而在神经元上研究候选基因的功能。通过以上方法建立的候选新基因神经元细胞体系可作为个良好的细胞研究平台,用于进一步的机制研究和体外药物筛选。