靶向 Peptidylarginine Deiminase（PAD）诊断和治疗严重炎症

JI 研究课题: 探索性（创伤外科）

状态： 已完成

摘要:

外伤是所有年龄组死亡和残疾的主要原因，每年导致全球约500万人死亡。脓毒症每年造成约215,000例死亡和超过751,000例住院病例，美国估计经济负担为167亿美元。伤害和败血症在早期经历相同的全身炎症反应综合征（SIRS），但这些病症的治疗方法是非常不一样。迄今为止，没有有效的方法来区分SIRS与败血症，这导致脓毒症治疗延迟或SIRS不必要地使用抗生素。显然，准确治疗这些危及生命的疾病的关键要求是在早期将败血症与其他形式的SIRS区分开来。最近，核定位的Peptidylarginine deiminase（PAD）对组蛋白的瓜氨酸化被认为是称为NETosis的新型细胞死亡的早期步骤。众所周知，组蛋白H3瓜氨酸化作为触发中性粒细胞对感染的反应的各种炎症信号的汇合点。有效控制组蛋白翻译后修饰（PTM），例如瓜氨酸化，代表了用于诊断和治疗的有希望的方法。本研究的目的将由Michigan Medicine和PKUHSC共同进行：1）Michigan Medicine将产生抗瓜氨酸化组蛋白H3单克隆抗体（CitH3 mAb）并在动物中评估含有或不含PAD抑制剂的抗体; 2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值众所周知，组蛋白H3瓜氨酸化作为触发中性粒细胞对感染的反应的各种炎症信号的汇合点。有效控制组蛋白翻译后修饰（PTM），例如瓜氨酸化，代表了用于诊断和治疗的有希望的方法。本研究的目的将由Michigan Medicine和PKUHSC共同进行：1）Michigan Medicine将产生抗瓜氨酸化组蛋白H3单克隆抗体（CitH3 mAb）并在动物中评估含有或不含PAD抑制剂的抗体; 2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值众所周知，组蛋白H3瓜氨酸化作为触发中性粒细胞对感染的反应的各种炎症信号的汇合点。有效控制组蛋白翻译后修饰（PTM），例如瓜氨酸化，代表了用于诊断和治疗的有希望的方法。本研究的目的将由Michigan Medicine和PKUHSC共同进行：1）Michigan Medicine将产生抗瓜氨酸化组蛋白H3单克隆抗体（CitH3 mAb）并在动物中评估含有或不含PAD抑制剂的抗体; 2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值代表了一种有前景的诊断和治疗方法。本研究的目的将由Michigan Medicine和PKUHSC共同进行：1）Michigan Medicine将产生抗瓜氨酸化组蛋白H3单克隆抗体（CitH3 mAb）并在动物中评估含有或不含PAD抑制剂的抗体; 2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值代表了一种有前景的诊断和治疗方法。本研究的目的将由Michigan Medicine和PKUHSC共同进行：1）Michigan Medicine将产生抗瓜氨酸化组蛋白H3单克隆抗体（CitH3 mAb）并在动物中评估含有或不含PAD抑制剂的抗体; 2）PKUHSC将评估血液和血液中CitH3的值 脓毒症患者的中性粒细胞。该研究的完成将成为我们通过小分子抑制剂调节组蛋白PTM的长期目标的一个里程碑，作为创伤和败血症的预防和治疗方法的可行临床方法。

成果:

  • 成功鉴定出可靠的生物标志物CitH3用于临床败血症。 研究表明，用泛PAD抑制剂抑制PAD可显着提高存活率。
  • 抗体的人源化导致了2项专利申请; 两者都在审查中：
  1. CitH3作为诊断工具（中国）
  2. CitH3作为治疗工具（美国）
  • 在获得CitH3的诊断专利批准后，可以在中国实施潜在的临床试验。
  • 来自PKUHSC的3名教师和学生访问了密西根医学院，在Alam博士的实验室进行了广泛的培训

发表文章:

  1. Zhao T, Pan B, Alam HB, … Li Y. (2016) Protective effect of Cl-amidine against CLP-induced lethal septic shock in mice. Sci Rep. 2016;7;6:36696.
  2. Pan B H, Alam HB, Chong W, … Li Y. (2017). CitH3: a reliable blood biomarker for diagnosis and treatment of endotoxic shock. Scientific Reports. 2017;7, doi:10.1038/s41598-017-09337-4.
  3. Liang Y, Pan B, Alam HB, Deng Q, Wang Y, Chen E, Liu B, Tian Y, Williams A, Duan X, Wang Y, Zhang J, Li Y. Inhibition of peptidylarginine deiminase alleviates LPS-induced pulmonary dysfunction and improves survival in a mouse model of lethal endotoxemia. Eur J Pharmacol. 2018 Jul 4. pii: S0014-2999(18)30372-8. doi:10.1016/j.ejphar.2018.07.005. [Epub ahead of print].